Türkiye'de hücresel tedavi mevzuatı: ileri tedavi tıbbi ürünler nasıl düzenleniyor?

İleri tedavi tıbbi ürün nedir, hücresel tedavi nereye düşer?

"Hücresel tedavi" günlük dilde çok geniş bir alanı anlatıyor: kemik iliği naklinden kıkırdak onarımına, laboratuvarda çoğaltılmış hücrelerden genetiği değiştirilmiş bağışıklık hücrelerine kadar. Mevzuat dili ise daha dar ve daha keskin çizgiler kullanıyor. Türkiye'de ve Avrupa Birliği'nde bu uygulamaların bir bölümü ileri tedavi tıbbi ürün başlığı altında toplanıyor, geri kalanı başka rejimlere giriyor.

İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği, ileri tedavi tıbbi ürününü gen tedavisi, somatik hücre tedavisi veya doku mühendisliği ürünlerinden herhangi birini kapsayan beşeri tıbbi ürün olarak tanımlıyor. Doku mühendisliği ürünü, işlenmiş insan ya da hayvan hücre veya dokularından oluşan ve dokuyu onarmaya, yenilemeye ya da yerine koymaya yönelik ürünü anlatıyor. Bir tıbbi cihazla birlikte sunulan hücre veya doku bileşenleri ise kombine ileri tedavi tıbbi ürünü sayılıyor.^[1] Avrupa İlaç Ajansı da aynı üç kategoriyi kullanıyor; ajansın tanımına göre gen tedavisi ürünleri tedavi edici, önleyici ya da tanısal etki doğuran genler içeriyor, somatik hücre tedavisi ürünleri biyolojik özellikleri değiştirilmiş hücre ve dokulardan oluşuyor.^[5]

Bu sınıflandırma teknik bir ayrıntı değil. Bir uygulamanın ileri tedavi tıbbi ürünü sayılıp sayılmaması, hangi iznin arandığını, hangi birimin değerlendirdiğini ve başvuruda hangi kanıtın istendiğini belirliyor. Aynı hücre türü, hazırlanma biçimine ve uygulandığı bağlama göre farklı hukuki konumlara düşebiliyor. Alanda çalışan üretici, araştırmacı ve hekim için ilk soru bu yüzden "hangi hücre" değil, "hangi hazırlık ve hangi kapsam" oluyor.

Ruhsat zorunluluğu ve 2023 yönetmeliğinin çerçevesi

Türkiye'de çerçeveyi kuran metin, 27 Mayıs 2023 tarihli ve 32203 sayılı Resmî Gazete'de yayımlanan İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği'dir. Yönetmelik yayımı tarihinde yürürlüğe girdi.^[1] Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumu, metnin tam hâlini kendi mevzuat sayfasında 29 Mayıs 2023 kaydıyla erişime açtı.^[2]

Yönetmeliğin amacı, ileri tedavi tıbbi ürünlerin istenen etkililik ve güvenliğe ve gereken kaliteye sahip olmalarını sağlamak üzere ruhsatlandırma ve farmakovijilansa ilişkin usul ve esasları belirlemek olarak yazılmış. Kapsam ise endüstriyel olarak hazırlanan ileri tedavi tıbbi ürünleri ile bunlar için ruhsat başvurusunda bulunan ya da ruhsat almış gerçek ve tüzel kişilerle sınırlı. Ruhsat zorunluluğu tereddüde yer bırakmayacak biçimde kurulmuş: Kurumdan ruhsatlandırılmayan hiçbir ileri tedavi tıbbi ürünü piyasaya sunulamıyor.^[1]

Ruhsat sonrası yükümlülükler, ürünlerin niteliği gözetilerek klasik ilaç rejiminden daha ağır tutulmuş. Ruhsat sahibi, ürünün kaynağından hastaneye teslimine kadar izlenebilirliği sağlayan bir sistem kurmakla ve bu verileri son kullanma tarihinden sonra en az otuz yıl saklamakla yükümlü. Ruhsatın yenilenmesine ilişkin değerlendirme, ruhsatın verildiği tarihten beş yıl sonra yapılıyor; ruhsat sahibinin bu değerlendirme öncesinde güncel bilgiyi sunması gerekiyor. İlk yenilemeden sonra ruhsat, farmakovijilans gerekçesiyle yapılan değişiklikler dışında süresiz geçerli sayılıyor. Güvenlilik izlemi tarafında İlaçların Güvenliği Hakkında Yönetmelik gereklilikleri uygulanıyor ve Kurum, gerekli gördüğünde risk yönetim sistemi talep edebiliyor.^[1]

Hastanede tek hastaya hazırlanan ürünler ve hastane istisnası

Kapsam maddesinde, uygulamada en çok soru doğuran kayıt yer alıyor. Belirli kalite standartlarına göre temelde rutin olmayan yöntemlerle hazırlanan ve hastanede sağlık mesleği mensuplarının sorumluluğunda tek bir hastaya özel olarak reçete edilen ileri tedavi tıbbi ürünlerine ilişkin iş ve işlemler, yönetmeliğin kapsamı dışında bırakılmış.^[1] Bu ürünler ruhsat sistemine girmiyor; kalite ve izin gereklilikleri başka bir düzen içinde değerlendiriliyor.

Avrupa Birliği'nde benzer düzenleme "hastane istisnası" adıyla biliniyor ve uygulanması ulusal otoritelerin yetkisinde. Avrupa Kan İttifakı'nın hakemli bir dergide yayımlanan görüş yazısı, istisnanın üye ülkeler arasında farklı yorumlanıp farklı uygulandığını, bunun Birlik genelinde kalite, güvenlilik ve etkililik ölçütlerinde tutarsızlığa yol açtığını aktarıyor. Aynı yazı iki noktaya daha dikkat çekiyor: istisna kapsamında tedavi edilen hastalarda sağlık sonuçlarını izleyen Birlik düzeyinde bir sistem bulunmuyor ve ileri tedavi tıbbi ürünleri ile insan kaynaklı maddeler arasındaki sınıflandırma sınırı belirsiz kaldığı için hangi çerçevenin uygulanacağı konusunda hukuki belirsizlik doğuyor.^[7]

Ortaya çıkan manzara iki katmanlı. Bir yanda ruhsata bağlı, standart dosya ve izlem gerektiren yol; diğer yanda hastanede tek hasta için hazırlanan ve sınırları ülkeye göre değişen ayrıksı bir alan. Türkiye'deki kapsam dışı bırakma da aynı ayrımı izliyor. Bu nedenle bir uygulamanın "mevzuata uygun" olup olmadığı sorusunun cevabı, ürünün hangi katmanda hazırlandığı bilinmeden verilemiyor.

Araştırma kapsamında uygulama: hangi izinler aranıyor?

Ruhsatlı bir ürün yoksa, hücresel ya da gen temelli bir yaklaşımın insanda denenmesinin yolu klinik araştırmadan geçiyor. Ruhsat yönetmeliğiyle aynı gün yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik bu süreci düzenliyor; metin, Türkiye'nin taraf olduğu uluslararası anlaşmalar, Avrupa Birliği standartları ve iyi klinik uygulamalar çerçevesinde hazırlandığını belirtiyor. Klinik araştırmalar, etik kurul onayı ve Kurum izni alındıktan sonra başlatılabiliyor; iki başvuru eş zamanlı yapılabiliyor.^[3]

Yönetmelik hücresel ve gen temelli ürünler için ayrı bir süre öngörüyor. Genetiği değiştirilmiş organizma taşıyan ürünler ile hücresel tedavi veya gen tedavisi içeren ürünlerle yapılacak araştırmalarda, inceleme sürelerine otuz iş günü ekleniyor. Gönüllünün korunmasına ilişkin hükümler de aynı metinde: katılım, gönüllünün serbest iradesiyle verdiği yazılı bilgilendirilmiş onama bağlı ve araştırmaya katılımdan doğan masraflar araştırma bütçesinden karşılanıyor, gönüllüden ücret talep edilemiyor.^[3]

Üretim ve klinik uygulama tarafında muhatap birim de tanımlı. Kurumun bilgilendirmesine göre, klinik uygulama kapsamında kullanılacak ve Türkiye'de üretilen ileri tedavi tıbbi ürünlerinin üretim lisansı ile klinik uygulama izin başvuruları, Doku, Hücre ve İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri Değerlendirme Birimi'ne yapılıyor.^[4] Çerçevenin ayrıntıları kılavuzlarla dolduruluyor; bu yüzden üretici ve araştırmacı tarafında güncel kılavuzların izlenmesi, yönetmelik metnini bilmek kadar belirleyici oluyor.

Avrupa Birliği çerçevesiyle karşılaştırma

Avrupa Birliği'nde ileri tedavi tıbbi ürünlerinin tamamı Avrupa İlaç Ajansı üzerinden merkezî yoldan ruhsatlandırılıyor ve pazara sunulmadan önce ruhsat alınması gerekiyor. Değerlendirmede İleri Tedaviler Komitesi bilimsel incelemenin merkezinde yer alıyor; komite ürünün kalitesi, güvenliliği ve etkililiği üzerine taslak görüş hazırlayıp beşeri tıbbi ürünler komitesine iletiyor.^[5]

Avrupa Komisyonu, bu alanı düzenleyen 1394/2007 sayılı tüzüğü, ürünlerin Birlik içinde serbest dolaşımını sağlamak, Birlik pazarına erişimi kolaylaştırmak ve Avrupa şirketlerinin rekabet gücünü desteklemek üzere kurulmuş bir çerçeve olarak tanımlıyor. Komisyonun anlatımında çerçevenin iki ayağı öne çıkıyor: merkezî ruhsatlandırma usulü ve ajans bünyesinde çok disiplinli bir uzman komite.^[6]

Türkiye'nin 2023 yönetmeliği, kategori tanımları, ruhsat zorunluluğu, izlenebilirlik ve güvenlilik izlemi yaklaşımı bakımından bu çerçeveyle aynı mantığı paylaşıyor. Fark kurumsal düzlemde: Birlik'te tek merkezden verilen ve bütün üye ülkelerde geçerli olan bir ruhsat söz konusuyken, Türkiye'de başvuru ve değerlendirme ulusal otoritede yürüyor. Hastanede tek hastaya hazırlanan ürünler ise her iki düzende de ruhsat yolunun dışında kalıyor; Birlik'te bu alanın ülkeler arasında farklı uygulanması hakemli yazında eleştiri konusu.^[7]

Sağlıklı yaş alma alanında çalışanlar için ne anlama geliyor?

Sağlıklı yaş alma ve longevity başlığı altında hücresel yaklaşımlara ilgi artıyor; bu ilgi de mevzuatın hangi uygulamayı nasıl gördüğü sorusunu sık gündeme getiriyor. Yürürlükteki metinler yan yana okunduğunda, hücresel bir ürünün en az üç ayrı hukuki konumda bulunabileceği görülüyor: Kurumdan ruhsat almış bir ileri tedavi tıbbi ürünü; Kurum izni ve etik kurul onayıyla yürütülen bir klinik araştırmanın araştırma ürünü; ya da hastanede tek hastaya özel hazırlanan ve ruhsat yönetmeliğinin kapsamı dışında tutulan bir hazırlık.^[1] Hangi konumda olduğu, hangi kanıtın üretildiğini ve hangi denetimin işlediğini değiştiriyor.^[3]

Bir ürünün ruhsatlı olması, her kullanımda ya da her endikasyonda yararlı olduğunun gösterildiği anlamına gelmiyor; ruhsat belirli bir ürüne, belirli bir kullanım çerçevesi için veriliyor ve ruhsat sonrası güvenlilik izlemi devam ediyor.^[1] Yaşlanmaya bağlı süreçlerde hücresel yaklaşımların yeri ise ağırlıklı olarak araştırma alanında; araştırma kapsamındaki her uygulama, yukarıda özetlenen izin, onam ve masraf kurallarına bağlı.^[3]

SAYLOD, sağlıklı yaş alma ve longevity alanında kamu, akademi, sağlık profesyonelleri, üreticiler ve sektör paydaşlarını buluşturan bağımsız bir sivil toplum kuruluşu olarak hücresel tedaviler ve ileri tedavi tıbbi ürünleri gibi başlıkları komisyonları aracılığıyla izliyor; derneğin öncelikli başlıkları Çalışma Alanlarımız bölümünde yer alıyor.

Sık sorulan sorular

Hücresel tedavi ürünleri Türkiye'de ruhsat almak zorunda mı?

İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği'ne göre Kurumdan ruhsatlandırılmayan hiçbir ileri tedavi tıbbi ürünü piyasaya sunulamaz. Yönetmelik endüstriyel olarak hazırlanan ürünleri kapsar. Hastanede, sağlık mesleği mensuplarının sorumluluğunda tek bir hastaya özel reçete edilen ve temelde rutin olmayan yöntemlerle hazırlanan ürünlere ilişkin işlemler yönetmeliğin kapsamı dışında bırakılmıştır.

İleri tedavi tıbbi ürün hangi kategorileri içeriyor?

Yönetmelik, ileri tedavi tıbbi ürününü gen tedavisi, somatik hücre tedavisi veya doku mühendisliği ürünlerinden birini kapsayan beşeri tıbbi ürün olarak tanımlar. Tıbbi cihazla birlikte sunulan hücre ya da doku bileşeni içeren ürünler kombine ileri tedavi tıbbi ürünü sayılır. Avrupa İlaç Ajansı da gen tedavisi, somatik hücre tedavisi ve doku mühendisliği ürünleri olmak üzere aynı üç kategoriyi kullanır.

Hücresel bir ürünle klinik araştırma yapmak için hangi izinler gerekiyor?

Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik uyarınca klinik araştırmalar, etik kurul onayı ve Kurum izni alındıktan sonra başlatılabilir; iki başvuru eş zamanlı yapılabilir. Genetiği değiştirilmiş organizma taşıyan ürünler ile hücresel tedavi veya gen tedavisi içeren ürünlerde inceleme sürelerine otuz iş günü eklenir. Gönüllünün yazılı bilgilendirilmiş onamı zorunludur ve katılımdan doğan masraflar araştırma bütçesinden karşılanır.

Türkiye'deki çerçeve Avrupa Birliği düzenlemesiyle aynı mı?

Kategori tanımları, ruhsat zorunluluğu, izlenebilirlik ve güvenlilik izlemi yaklaşımı bakımından benzer bir mantık izleniyor. Kurumsal fark şudur: Avrupa Birliği'nde bütün ileri tedavi tıbbi ürünleri Avrupa İlaç Ajansı üzerinden merkezî yoldan ruhsatlandırılır, Türkiye'de başvuru ve değerlendirme ulusal otoritede yürür. Hastanede tek hastaya hazırlanan ürünlerin uygulanmasında ise Birlik içinde ülkeler arasında yorum farkları bulunduğu hakemli yazında belirtiliyor.

Yönetmelik ne zaman yürürlüğe girdi?

İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği 27 Mayıs 2023 tarihli ve 32203 sayılı Resmî Gazete'de yayımlandı ve yayımı tarihinde yürürlüğe girdi. Aynı sayıda Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik de yayımlandı.

Kaynaklar

1. İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği, Resmî Gazete, 27 Mayıs 2023, Sayı 32203 https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2023/05/20230527-7.htm
2. Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumu — İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (mevzuat sayfası) https://www.titck.gov.tr/mevzuat/ileri-tedavi-tibbi-urunler-ruhsatlandirma-yonetmeligi-29052023112150
3. Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik, Resmî Gazete, 27 Mayıs 2023, Sayı 32203 https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2023/05/20230527-5.htm
4. Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumu — Klinik Araştırmalar faaliyet alanı ve sıkça sorulan sorular https://www.titck.gov.tr/faaliyetalanlari/ilac/klinik-arastirmalar
5. European Medicines Agency — Advanced therapy medicinal products: overview https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
6. Avrupa Komisyonu — Advanced therapies (Regulation (EC) No 1394/2007 çerçevesi) https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/advanced-therapies_en
7. ATMPs prepared under hospital exemption: European Blood Alliance position paper, HemaSphere, 2025 (doi:10.1002/hem3.70215) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12456094/